Некоторые коферменты называют ко-субстратами, потому что они вместе с субстратами стехиометрически участвуют в каталитической реакции. 5

Растворимый кофермент присоединяется к молекуле фермента во время реакции, химически изменяется и затем снова освобождается. 1 Первоначальная форма растворимого кофермента регенерируется во второй, независимой реакции. 1 Поскольку такие же стадии взаимодействия проходит и субстрат, некоторые авторы называют растворимые коферменты ко-субстратами. 1

Однако этот термин неоправдан, поскольку субстрат взаимодействует в реакции данного типа лишь с определённым ферментом, в то время как растворимый кофермент взаимодействует с широким кругом ферментов данного класса. 1