Некоторые причины, по которым некоторые ферменты не могут быть классифицированы по существующей системе:

• Исторически сложившиеся тривиальные названия. 1 Например, пепсин и трипсин. 1 Они не связаны с названиями субстратов. 1
• Исключения из правила о том, что ферменты, катализирующие одну и ту же реакцию, имеют один и тот же код и систематическое название. 2 Например, кислая и щелочная фосфатазы или ацетилхолинэстераза и холинэстераза. 2
• Разнообразие выполняемых функций. 3 Многие ферменты имеют десятки различных изоформ, которые по химической классификации относятся к одному виду фермента, но функционально это могут быть различные ферменты. 3

Из-за этих и других затруднений, а также вследствие всевозрастающего числа вновь открываемых ферментов было принято международное соглашение о создании систематической номенклатуры и классификации ферментов. 1