Теория взаимодействия фермента и субстрата развивалась в несколько этапов:

• До установления химической природы ферментов гипотезы о механизме их действия опирались на исследования кинетики и модельные опыты химического гомогенного катализа. 1 Повышение скорости химических реакций под действием ферментов объясняли активированием субстрата или цепным механизмом реакций с участием радикалов или возбуждённых молекул. 1
• После установления химической природы ферментов подтвердилось представление, выдвинутое В. Анри, Л. Михаэлисом и М. Ментен. 1 Согласно этой теории, фермент соединяется со своим субстратом, образуя нестойкий промежуточный фермент-субстратный комплекс, который в конце реакции распадается с освобождением фермента и продуктов реакции. 1
• В 1890 году Э. Г. Фишер предположил, что специфичность ферментов обусловлена особой формой молекулы фермента, которая точно соответствует форме молекулы субстрата. 5 Эта гипотеза получила название «ключа и замка», где ключ сравнивается с субстратом, а замок — с ферментом. 5
• Д. Кошлендом была разработана теория «индуцированного соответствия», которая допускала высокую конформационную лабильность молекулы белка-фермента и гибкость и подвижность активного центра. 1 Эта теория была основана на экспериментах, свидетельствующих о том, что субстрат индуцирует конформационные изменения молекулы фермента таким образом, что активный центр принимает необходимую для связывания субстрата пространственную ориентацию. 1