Некоторые основные отличия между Assassin's Creed II и Brotherhood:

• Сюжет. 2 В Assassin's Creed II многие задания связаны с необходимостью убивать цели в разных частях города. 2 В Brotherhood миссии более линейные: нужно двигаться в одном направлении, уничтожать цель и переходить к следующей. 2
• Варианты быстрого перемещения. 2 В Assassin's Creed II можно быстро перемещаться только между городами, а не внутри одного. 2 В Brotherhood есть большая карта с туннелями, которые обеспечивают быстрый доступ к большинству регионов. 2
• Заработок денег и ресурсов. 2 В Brotherhood за многие действия можно получить деньги или ресурсы. 2 В Assassin's Creed II шанс найти необходимые предметы (лекарства, ножи, дымовые бомбы и т. д.) ниже. 2
• Боевая система. 13 В Brotherhood есть возможность ударить противника ногой, чтобы тот вышел из блока. 1 Также появилась «казнь»: при нескольких ударах по противнику Эцио может его мгновенно убить, после чего запустится цепочка убийств, благодаря которой можно уничтожить много солдат. 1
• Вооружение. 1 В Brotherhood есть арбалет, который позволяет бесшумно убить любого стражника. 1 Также можно носить тяжёлое оружие, в то время как в предыдущей части его можно было использовать только во время сражения, отбирая у врагов. 1
• Передвижение по городу. 1 Игрок может передвигаться по городу на лошади и вызвать её в любой момент. 1