Точная причина вымирания титанобоа окончательно неизвестна. 5 Есть несколько гипотез, которые предполагают разные факторы, способствовавшие исчезновению этой гигантской змеи: 5

• Изменение климата. 14 Примерно 59 миллионов лет назад температура на Земле стала снижаться, начался очередной ледниковый период. 1 Снижение температуры затруднило метаболические процессы титанобоа. 1
• Сокращение среды обитания. 3 Тропические леса, в которых жила титанобоа, стали уменьшаться и уступать место лугам. 1
• Конкуренция с другими животными. 4 В то время существовало множество других гигантских существ, которые составляли для титанобоа конкуренцию, например, черепахи и крокодилы. 4
• Появление крупных млекопитающих. 5 Эти существа могли создавать условия, которые были менее благоприятными для титанобоа. 5

Исчезновение титанобоа 58 миллионов лет назад совпадает с глобальным похолоданием в конце палеоцена: снижение температуры всего на 3–4 °C сделало невозможным выживание столь крупных хладнокровных существ. 2