Система комплемента считается эволюционно древней формой защиты организма, потому что некоторые её компоненты имеются даже у низших животных. 34

Например, гены C3 и фактора B были обнаружены в геноме представителей типа стрекающих — у мечехвоста и морской анемоны, что указывает на то, что центральная часть системы комплемента появилась более 1000 млн лет назад. 5

Кроме того, система комплемента гораздо древнее адаптивного иммунитета, возникшего у челюстных позвоночных. 5 Это подтверждается тем, что примитивная система комплемента обнаруживается у большинства сохранившихся вторичноротых. 5

Также есть предположение, что комплемент первоначально функционировал как внутриклеточная сенсорная система и стал секретируемой и «системной» системой только тогда, когда жизнь эволюционировала от одноклеточной к многоклеточной, а затем к организмам с множеством тканей и органов. 2