Появление четырёхкамерного сердца у млекопитающих произошло в результате эволюции благодаря развитию лёгочного дыхания. 13 Это потребовало радикальной перестройки кровеносной системы. 1

Ключевую роль сыграли изменения в работе регуляторного гена Tbx5. 13 Если он экспрессируется равномерно по всему зачатку, сердце получается трёхкамерным, если только с левой стороны — четырёхкамерным. 1

В ходе эмбрионального развития изначально единый желудочек подразделяется перегородкой на левую и правую половины. 1 В результате два круга кровообращения оказываются полностью разделены: венозная кровь попадает только в правый желудочек и идёт оттуда к лёгким, артериальная — только в левый желудочек и идёт оттуда ко всем прочим органам. 1

Формирование четырёхкамерного сердца и полное разделение кругов кровообращения было необходимой предпосылкой развития теплокровности у млекопитающих. 1 Ткани теплокровных животных потребляют очень много кислорода, поэтому им необходима «чистая» артериальная кровь, максимально насыщенная кислородом, а не смешанная артериально-венозная, которой довольствуются холоднокровные позвоночные с трёхкамерным сердцем. 1