Эволюция фолдинга (укладки) белка произошла путём случайных мутаций и неслучайного естественного отбора. 1 Критерий отбора — более быстрый фолдинг и, как следствие, более быстрый катализ химических реакций. 1

На первых этапах эволюции фолдинг обходился без помощи шаперонов, так как небольшие белки сворачивались спонтанно благодаря своей пространственной геометрии и взаимному расположению аминокислот в молекуле белка. 12

Однако развитие более крупных белков с более сложными схемами сворачивания и внутримолекулярными взаимодействиями потребовало шаперонов для предотвращения агрегации белков из-за неправильного сворачивания. 2 Также шапероны обеспечивали правильное свёртывание и сборку белков при наличии мутаций, которые в отсутствие шаперонов приводили бы к нефункциональным или сильно дефектным структурам. 4