Опоссумы имеют разное значение в культуре Северной Америки, в зависимости от контекста и верований.

В культуре коренных американцев опоссумы считаются игривыми и озорными существами. 1 Племена чероки верили, что опоссумы обладают целебными способностями, например защищают от инфекций. 1 В сказках коренных народов Америки известен сюжет, в котором опоссум добывает огонь для людей. 23

В культуре древних майя опоссумы символизировали четыре стороны света. 23 В Дрезденском кодексе постклассического периода изображены четыре бога-опоссума, которых считали «богами-распорядителями». 23

В афроамериканских народных сказках есть герой — Братец Опоссум, который входит в цикл про Братца Кролика в литературной обработке Джоэля Харриса. 23

В серии мультфильмов «Ледниковый период», начиная со второй части, есть персонажи-опоссумы — Крэш и Эдди. 23

Кроме того, в юго-восточной части США на опоссумов традиционно охотятся ради съедобного мяса и жёсткого меха, который идёт на изготовление верхней одежды и на отделку. 23