Уиллем Дефо повлиял на развитие современного театра и кино следующим образом:

В театре актёр участвовал в постановках независимой театральной компании The Wooster Group, которая в 80-е годы занималась поиском нового, синтетического сценического языка, где соединялись драма и танец, современный арт и саунд-дизайн, видео, медиа-технологии. 1 Дефо был занят во множестве спектаклей компании, например, в Point Judith (An Epilogue), North Atlantic, BRACE UP! — оригинальном переложении чеховских «Трёх сестёр». 1

В кино Дефо сыграл роли как в кассовых блокбастерах, так и в артхаусных картинах Вернера Херцога, Ларса фон Триера, Спайка Ли и Вима Вендерса. 1 Он получил признание за работу в таких фильмах, как «Плакса» Джона Уотерса, «Дикие сердцем» Дэвида Линча, «Последнее искушение Христа» Мартина Скорсезе. 2