Актёрская карьера Уиллема Дефо связана с театральной деятельностью, так как он начал свой путь с работы в театре. 15
В несовершеннолетнем возрасте Дефо работал в авангардном театре Theatre X, с которым гастролировал по США и Европе. 15 В 1977 году актёр получил место в манхэттенской труппе Performance Group. 1 Позже он стал одним из основателей театральной компании The Wooster Group. 13
Дефо был занят во множестве спектаклей The Wooster Group, среди которых Point Judith (An Epilogue), North Atlantic, BRACE UP! — оригинальное переложение чеховских «Трёх сестёр». 1
Также актёр участвовал в таких театральных постановках, как «Волосатая обезьяна» Юджина О'Нила, где сыграл главную роль кочегара Янка, и спектакль To You, The Birdie! по «Федре» Расина, где исполнил роль Тезея. 1
Таким образом, театральная деятельность стала основой для дальнейшей карьеры Дефо, где он сочетал работу в театре с съёмками в кино, участвуя в различных театральных проектах и параллельно развивая карьеру киноактёра. 14