Основные отличия между частями серии Painkiller могут заключаться в следующих аспектах:

• Сюжет. 12 Например, в Painkiller: Overdose разработчики сменили главного героя на полудемона-полуангела Белиала, способного создавать порталы и управлять временем. 2 В Painkiller: Resurrection игрок берёт на себя роль наёмного убийцы Уильяма Шермана, который попал в Чистилище после того, как случайно подорвал школьный автобус и себя вместе с ним. 3
• Геймплей. 1 Например, в Painkiller: Redemption, помимо новых уровней, улучшена графика и добавлены новые музыкальные композиции, но игровой процесс остался таким же, как в оригинале 2004 года. 1
• Локации. 3 Например, в дополнении Battle out of Hell среди локаций есть захваченный демонами парк аттракционов, в конце которого игрок прокатывается на американских горках, и даже разрушенный войной Ленинград. 3
• Оружие. 3 Например, в дополнении Overdose появилось новое оружие: пистолет-пулемёт с огнемётом и пятиствольный снайперский коломёт, который может стрелять пружинящими бомбочками. 3

Также в игре Painkiller: Hell & Damnation, которая выступает продолжением оригинальной игры, к арсеналу Дэниэла добавляется особое оружие — «Ловец душ». 25