Некоторые основные отличия игрового процесса Bloodlines 2 от первой части:

• Сеттинг. 3 Место действия игры изменилось: события разворачиваются в Сиэтле, а эпоха сменилась с начала нулевых на настоящее время. 23
• Процесс создания персонажа. 2 Сначала нужно выбрать прошлое героя, а с кланом — определиться уже в процессе игры. 2
• Боевая система. 3 Появилась новая механика, согласно которой кровь делится на типы. 3 В зависимости от того, чем именно питается персонаж, развиваются те или иные качества. 3
• Нелинейность сюжета. 14 Игроку позволено присоединяться к разным фракциям и переходить от одной к другой. 1 Сюжетная линия сильнее ветвится, чем в первой части. 1
• Система питания. 1 Главный герой может питаться кровью животных или с помощью пакетов с кровью. 1 Также в игре есть система Резонанса: кровь людей, которые особенно сильно чувствуют какую-то эмоцию, особо сильно резонирует, и вампиры это ощущают. 1
• Новые политические фракции. 2 В то время как в оригинале была доступна лишь Камарилья, в Bloodlines 2 появились и другие фракции. 23