Некоторые отличия геймплея игры S.T.A.L.K.E.R.: «Чистое небо» от предыдущей части серии:

• Фокус на войне группировок. 1 Действия игрока влияют на расстановку сил в Зоне. 2 Появились две новые группировки: «Чистое небо» и ренегаты. 2
• Новые принципы поиска и использования артефактов. 2 Артефакты стали невидимыми, для их обнаружения используется детектор нахождения аномальных образований. 2
• Система отрядов. 5 Есть командир отряда и несколько подчинённых ему людей. 5 При смерти командира его заменяет другой член отряда. 5
• Использование проводников. 25 Они за деньги могут довести до определённой локации. 5 У каждой группировки есть свои проводники, и каждый из них назначает свою цену за свои услуги. 5
• Динамическая музыка. 2 Во время нарастания напряжения во внутриигровых событиях (например, перестрелке) музыка переходит от мелодичной к напряжённой. 2
• Улучшенный интеллект противников. 1 Они научились забрасывать героя гранатами. 1
• Больше постановочных сцен, чем в первой части. 1

Также в игре появились новые локации: Болота, Рыжий лес, Лиманск и Заброшенный госпиталь. 2