Суть концепции игры «Resistance: Fall of Man» заключается в альтернативной истории, где в мир вторгается новая угроза, которая толкает человечество к объединению друг с другом, чтобы выжить. 4

По сюжету в 50-е годы XX века в мире, где не было Второй мировой войны и многих других событий из нашей реальности, на мир обрушивается армия мутантов, которых люди окрестили Химерами. 2 Они оказываются гораздо сильнее и живучее обычного человека, а их оружие гораздо мощнее человеческого. 2

Игрок выступает в роли сержанта Натана Хейла, рейнджера армии США, отправленного вместе со своим отрядом в Великобританию на помощь местным силам сопротивления. 1 Вскоре Хейл заражается вирусом Химеры, но не теряет человеческий облик. 1 Выясняется, что у героя врождённый иммунитет, а вирус наделяет его увеличенной силой, улучшенными рефлексами и регенерацией. 1