Некоторые основные отличия геймплея Titan Quest 2 от первой части:

• Структура локаций. 2 В архитектуре уровней стало гораздо больше вертикальности: постоянно встречаются лестницы, по которым можно забираться выше или, наоборот, спускаться. 2 С некоторых уступов можно спрыгивать вниз — в места, куда по-другому не добраться. 2
• Система выпадения предметов. 2 В оригинальной игре герой получал только те вещи, которые были надеты на враге. 2 В сиквеле же из какого-нибудь краба вполне может вывалиться топовый лук или совершенно бесполезные для ракообразного сапоги. 2
• Бесклассовая система. 1 Вместо привычных классов игрок раскидывает очки характеристик между силой, ловкостью и знанием. 1 Разные сочетания порождают разные билды. 1 Например, сочетая развитие ловкости и знаний, персонаж увеличивает урон, связанный с ядами. 1
• Система модификаторов. 5 С её помощью геймер сможет тонко настроить возможности для ведения боя в различных ситуациях и при разном количестве противников. 5