Самая сложная миссия в GTA:SA — «Линии снабжения». 1 Игрокам нужно остановить флот курьеров Баркли с помощью одного из вооружённых радиоуправляемых самолётов Зеро. 1 Особенность миссии в том, что радиоуправляемый самолёт имеет ограниченное количество топлива и может быть уничтожен, если получит слишком много повреждений. 1

Ещё несколько сложных миссий в игре:

• «Свободное падение». 13 Игрокам нужно добраться до аэропорта Лас Вентурас и украсть Дронта из ангара. 1 Затем перехватить самолёт с людьми Форелли и вывести их в воздух. 1 Дронтом трудно управлять на высотах, на которых летит вражеский самолёт, а уничтожение такого количества людей в самолёте может стать сложной задачей для игроков. 1
• «Не по ту сторону путей». 2 Игрокам предстоит ехать на мотоцикле с Биг Смоуком, а ему нужно убить членов банды Вагос. 2 Трудности — это трасса, скудные навыки стрельбы Биг Смоука и поезда, идущие не по ту сторону пути. 2
• «Разговор окончен». 3 Для доступа к миссии нужно захватить 50–60% районов, что составляет большую трудность. 3 Затем в самой миссии найти особняк Биг Смоука и начать самую сложную миссию в игре. 3 Она начинается с тарана здания и длинных перестрелок, которые занимают всю миссию. 3