Некоторые ключевые отличия игры «S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти» от предыдущих частей серии:

• Фотореалистичная Зона отчуждения. 2 В игре воссозданы по реальным прототипам город Припять, железнодорожная станция Янов, завод «Юпитер» и другие локации. 2
• Новый сюжет и ряд уникальных персонажей. 2 У большинства основных и второстепенных героев есть уникальные лица, смоделированные с людей, в большей части — из разработчиков. 1
• Расширенная система побочных квестов. 2 Все квесты в игре создавались вручную, их насчитывается 70 штук (8 сюжетных и 62 побочных). 1
• Новые монстры: химера и бюрер. 1 Также изменено поведение и способности некоторых мутантов. 1
• Доработанная система A-Life. 1 Она создана на основе наиболее понравившихся игрокам элементов первых двух игр серии. 1
• Выбросы существенно влияют на мир Зоны. 1 После выбросов расположение аномалий меняется, появляются новые артефакты. 1
• Добавлена функция сна. 1 Также есть возможность продолжить игру после её прохождения в режиме Freeplay (Свободная Игра). 1
• Пять не встречавшихся ранее игровых локаций. 1 Три из них приблизительно 1,5×1,5 км размером, а две — подземные. 1