Некоторые особенности игрового процесса Prototype 2, которые делают её одной из самых популярных частей серии:

• Структурированный и линейный игровой мир. 1 В отличие от первой части, все побочные задания привязаны к сюжету. 1
• Новые мутации. 1 Их можно получить, находя Чёрные ящики, уничтожая Полевые посты или Логова, а также срывая операции Чёрного дозора. 1 Мутации делятся на несколько подгрупп: «Атака» (увеличивает урон и дальность атак), «Защита» (увеличивает общий уровень здоровья и массы, ускоряет уклонение от атак противника), «Перемещение» (увеличивает скорость перемещения, дальность рывка, высоту прыжка) и «Мастерство» (улучшает атаки конкретных умений). 1
• Улучшенная прокачка. 24 Герой может приобретать и развивать умения в специальных логовах: он поглощает их обитателей и использует генный материал для самосовершенствования. 2
• Мощные щупальца. 3 Ими можно швырять и разламывать автомобили и военную технику, захватывать заражённых монстров и даже разрывать группы врагов в кровавые клочья. 3