Некоторые особенности игрового процесса The Callisto Protocol, которые делают её уникальной в жанре survival horror:

• Акцент на ближнем бое. 1 Каждая схватка напряжённая и крайне опасная. 1 В распоряжении героя не только огнестрельное оружие, но и электрошоковая дубинка, использование которой требует мастерства и ловкости. 1
• Система уклонения. 1 Вместо отдельной кнопки для уклонения игроку необходимо манипулировать левым стиком, чтобы избежать удара. 1 Это добавляет погружения и усиливает напряжение, так как любое промедление может обернуться фатальной ошибкой. 1
• Перчатка GRP. 1 С её помощью можно притягивать врагов, бросать их на шипы или ловушки, и это помогает герою выжить в окружении численно превосходящих его мутантов. 1
• Последовательное развитие геймплея. 2 Игра постоянно генерирует новые вызовы и события, что позволяет не терять нить повествования, получать новый опыт от геймплейных механик и испытывать позитивные эмоции. 2
• Ограниченное количество средств для выживания. 4 Патронов, аптечек и ресурсов для улучшения оружия постоянно не хватает. 4