Некоторые механики, которые позволяют изменять баланс игрового процесса в The Binding of Isaac:

• Проклятия (Curses). 4 Это случайные эффекты, которые накладываются на один игровой уровень и длятся до его конца. 4 В обычном режиме шанс получить проклятие маленький, но в сложном — увеличивается. 4 Некоторые проклятия: проклятие слепоты, тьмы, потерянного, неизвестности, лабиринта, путаницы. 4
• Сделки с Дьяволом. 2 В одной из версий игры, Repentance, игроки больше не могут брать предметы, на которые у них недостаточно красных сердечек. 2
• Выбор предметов. 2 В Repentance система приоритета предметов была заменена «весами», из-за которых определённые предметы появляются чаще, чем другие. 2
• Сложность уровней. 5 Каждый этаж игры становится сложнее: увеличивается число мобов, их здоровье, они становятся сложнее и разнообразнее. 5

Также баланс игрового процесса можно изменить с помощью модификаций, например, SkyMod, который усиливает слабых персонажей и посредственные предметы, добавляет больше артефактов и усложняет противников в специальных и тёмных комнатах. 1