Геймплей серии Serious Sam изменялся на протяжении всей серии. 3

В Second Encounter добавили новые локации (Вавилон, Южная Америка эпохи майя, Древняя Польша и другие) и секреты. 3 Также появилось новое оружие: бензопила, снайперская винтовка и «серьёзная бомба», уничтожающая всех врагов на экране. 1 Ещё в игре были комнаты-ловушки, которые радикально меняли схватки с врагами. 1 Например, в одной из них игрок попадал в помещение-сферу, которая вращалась вокруг своей оси — вместе с игроком и врагами. 1

Во второй части серии (Serious Sam 2) изменили механику боя. 3 Врагов стало меньше, но у них появилось больше здоровья. 3 Из-за этого игрок мог взять УЗИ или пулемёт, встать на одном месте и отстреливать всё, что движется рядом с ним. 3

В Serious Sam 3: BFE появилась необходимость перезаряжать оружие. 1 Также в игре есть уровни с турелями, которые нужно обходить с разных сторон, и добивания (например, вырывание глаз у гнааров). 1