Тактика боя с Мозгом Ктулху в разных режимах сложности отличается, например, в обычном режиме рекомендуется в первой фазе бегать по арене подальше от наблюдателей и мозга, стреляя в них из лука. 2 Во второй фазе мозг телепортируется после первого попадания, но с некоторой задержкой, что позволяет выстрелить в него ещё одной стрелой. 2

В режиме эксперта тактика может быть следующей: 4

1. Пить зелье железной кожи. 4
2. Использовать гранаты до тех пор, пока не останется 3–5 прислужников. 4
3. Добивать любым стрелковым оружием. 4
4. Перестать нырять в ямку с мёдом (если она есть). 4
5. Взять миниакулу и начать бить и сверлить мозг серебряными пулями. 4
6. Не забывать пить зелья лечения. 4
7. Не уклоняться от иллюзий (они не наносят урона). 4

Выбор тактики зависит от личных предпочтений игрока и уровня сложности игры.