В сельском хозяйстве река Маккензи и её притоки используются в основном в южных районах, где климат более тёплый. 5 Там выращивают зерновые и злаки, практикуют скотоводство. 5 В основном сельскохозяйственная деятельность сосредоточена в долине реки Пис. 12 В лесах этого региона заготавливают строительный лес и древесину для производства бумаги. 12 До 1940-х годов фермерством и садоводством занимались и поселенцы на самой реке Маккензи, но усовершенствование транспорта позволило ввозить большую часть продуктов питания. 12

В добыче полезных ископаемых река Маккензи и её бассейн имеют важное значение. 15

Добыча нефти — основной прибыльный вид деятельности вдоль реки. 5 Крупнейшие месторождения находятся в южной части бассейна, на северо-западе Альберты и северо-востоке Британской Колумбии. 13 Нефть и газ из них транспортируются на юг по трубопроводам, которые распределяются на нефтеперерабатывающие заводы на юге Канады и севере Соединённых Штатов. 3

Добыча других полезных ископаемых также велась в системе реки Маккензи и вдоль неё. 5 В частности, в бассейне разрабатывались месторождения урана, золота, алмазов, до 1990 года к югу от Большого Невольничьего озера добывались свинец и цинк. 12

Кроме того, в озёрах системы Маккензи, таких как озеро Атабаска и Большое Невольничье озеро, ведётся коммерческий промысел. 5