Структура кузова Mercedes-Benz S-Class (W221) была изменена по нескольким причинам:

• Увеличение габаритов. 1 По сравнению с предшествующей моделью (W220) колёсная база W221 увеличилась на 70/80 мм, кузов стал на 16 мм шире и на 29 мм выше. 1 Это позволило расширить пространство внутри салона. 1
• Улучшение внешнего вида. 13 Автомобиль выглядел более внушительным, современным и динамичным. 1 В частности, после рестайлинга 2010 года преобразилась решётка радиатора, изменилась форма фар головного света, переднего бампера и задних фонарей. 3
• Применение новых технологий. 1 Для удобства переключения передач была разработана и применена технология Direct Select, которая позволила отказаться от обычного рычага селектора на центральной консоли и реконструировать часть кузова, где располагается классический переключатель передач. 1