Некоторые основные изменения, которые были сделаны в Mercedes-Benz S-Class W221 по сравнению с предыдущей моделью:

• Увеличение размеров кузова. 1 Моторный отсек стал просторнее, изначально был рассчитан на моторы V12. 1
• Повышение мощности базовых моторов. 1 Минимальный бензиновый двигатель развивал уже 231 л. с., а более распространённые V6 3.5 — 272 л. с.. 1
• Изменение интерьера. 2 Большинство пластиковых панелей и переключателей заменили более роскошными материалами: деревом, кожей и металлом. 2
• Установка цифровой панели. 5 Вместо стандартной аналоговой консоли появилась цифровая панель со спутниковой навигацией и информационно-развлекательными системами. 5
• Использование пневматической подвески Airmatic. 2 Она обеспечивает более мягкую езду при одновременном улучшении характеристик управляемости. 2