Mercedes W220 отличается от других моделей Mercedes следующими особенностями:

• Отсутствие версии в кузове купе. 1 В отличие от прежних представителей S-класса, отделённый в 1996 году CL-класс уже самостоятельно развивался в рамках модели C215. 1

• Инновационный дизайн. 3 По сравнению с предшественником дизайн Mercedes W220 стал более изящным, а фары приобрели оригинальную конфигурацию. 3

• Интерьер, не связанный со стилистикой других моделей Mercedes. 3 S-Class был единственным автомобилем в ассортименте немецкого автопроизводителя, который имел уникальные руль, центральную консоль, дверные панели и сиденья. 3

• Технологические улучшения. 1 Бренду удалось значительно уменьшить вес автомобиля в сравнении с предшественниками, сделать его более манёвренным, а ещё снизить расход топлива и улучшить аэродинамику. 4

• Наличие полного привода. 5 До этого опция была доступна только для Е-класса и внедорожников. 5

• Комплектация без набора комплектаций. 3 Список базового оборудования полностью зависел от силового агрегата под капотом, а всё остальное можно было получить за дополнительную плату. 3