Река Маккензи имеет следующее значение для экономики и жизни людей в её бассейне:

• Основная экономическая деятельность связана с добычей нефти и природного газа. 12 Наиболее богатые месторождения располагаются в южной части бассейна — на северо-западе Альберты и северо-востоке Британской Колумбии. 1
• В бассейне разрабатываются месторождения урана. 1 В 1930–1960-е годы это делали на восточном побережье Большого Медвежьего озера, в 1950–1980 годах — на северном побережье озера Атабаска в Саскачеване, а с 1980-х годов — на юго-восточном побережье этого же озера. 1
• Развиты рыболовство и пушной промысел. 12 Среди добываемых ценных видов пушнины — бобр, ондатра, куница, лиса, рысь. 1
• Некоторое сельскохозяйственное значение имеют южные регионы системы, в основном в долине реки Пис. 1 В лесах в этом же регионе заготавливается строительный лес и древесина для производства бумаги. 1
• Река служит маршрутом для транспортировки. 5 На протяжении значительной своей части система Маккензи судоходна, что позволяет доставлять грузы в изолированные посёлки, нефтяные промыслы и радарные станции на западном Арктическом побережье. 1